近日，山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国/徐峰教授团队在国际心脏研究学会(ishr)官方期刊journal molecular and cellular cardiology发表题为“soluble αklotho interacts with hsp90aa1 to inhibit the chaperone machinery-mediated hif1α stabilization and alleviate ckd-induced vascular calcification”的研究成果。本研究聚焦血管钙化（vc）这一心血管急危重症的独立高危因素，通过临床研究探究分泌型αklotho水平与冠状动脉钙化进展的关联，并通过基础研究深入阐明“分泌型αklotho-hsp90aa1轴”调控血管平滑肌细胞（vsmcs）成骨转分化的内在机制。该研究不仅为开发基于分子伴侣调控的新型疗法提供了重要依据，也为预防由vc驱动的主要心血管不良事件（mace）提供了新思路。陈玉国教授、徐峰教授、徐同辉助理研究员为论文通讯作者，徐凤阳博士为论文第一作者。
mace（心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡等）是急危重症领域的首要致死威胁，识别并干预其高危因素是实现有效防控的关键所在。慢性肾脏病（ckd）是mace发生的重要高危因素之一，可通过器官间的“跨域对话”放大心血管风险，增加mace的发生率。纠正肾脏和心血管系统间的对话失衡，是降低ckd患者mace风险的核心策略。然而，针对高血压、糖尿病、血脂异常及尿毒素等传统危险因素的干预，在显著降低mace发生率方面仍有不足，提示存在其他原因导致了“残余心血管风险”。vc作为非传统独立危险因素，在ckd早期即已启动，可增加心肌梗死等致命性mace的发生风险。然而，vc在ckd驱动mace发生发展（器官间对话）中的核心机制及其潜在干预靶点尚未完全明确，是当前破解“残余心血管风险”的重要瓶颈。
研究团队发现，早期ckd患者冠脉钙化的严重程度与血清分泌型αklotho水平呈负相关，且该相关性独立于血清钙磷水平异常。这提示分泌型αklotho在ckd致vc发生发展（器官间对话）中具有潜在的价值。为进一步探索分泌型αklotho的关键下游，研究团队通过多组学联合分析，初步筛选出热休克蛋白hsp90aa1，从多维度证实了其与分泌型αklotho的紧密联系，首次揭示了分泌型αklotho在vsmcs中保护vc的全新信号通路：分泌型αklotho通过与hsp90aa1结合并抑制其thr5/7位点的磷酸化，减轻hsp90aa1与副伴侣分子aha1的结合。进一步的机制研究表明，hsp90aa1 thr5/7位点过度磷酸化可增强其分子伴侣活性，稳定缺氧诱导因子hif1α并抑制其降解，从而促进vsmcs向成骨表型转化。分泌型αklotho则通过特异性抑制该磷酸化过程，有效阻断其分子伴侣功能，抑制hsp90aa1-hif1α信号轴活化，最终延缓血管钙化进程。
综上所述，聚焦心血管急危重症的核心病理基础，本研究深入阐明分泌型αklotho通过调控hsp90aa1 thr5/7磷酸化及其分子伴侣活性拮抗vc这一新机制。该发现突破了传统fgf23信号依赖的认知框架，为干预vc减轻ckd致mace发生提供了全新视角和精准靶点（hsp90aa1）。尤为重要的是，针对该靶点的部分hsp90抑制剂已进入临床试验后期，在干预vc及关联急危重症方面展现出极具转化前景的治疗潜力。
陈玉国/徐峰教授团队长期致力于我国重点防治的重大疾病——急危重心血管病的精准防治这一方向，在临床实践中发现痛点难点问题，再通过基础和转化研究分析解决问题，持续开展研究。研究成果发表于the lancet public health、the lancet regional health、jama、jama cardiology、nature reviews cardiology、circulation、european heart journal、journal of the american college of cardiology、nature communications、resuscitation、critical care medicine、advanced materials、advanced science、中华医学杂志、中华急诊医学杂志等国内外权威期刊。相关研究工作得到了科技部、教育部、国家卫健委、国家自然科学基金委等上级部门的大力支持。