近日，山东大学齐鲁医院急诊科、教育部急危重症医药基础研究创新中心陈玉国/徐峰团队在国际期刊metabolism（中科院一区top，if:11.9）在线发表了题为“aldh2 deficiency aggravates vascular injury-induced restenosis by enhancing vascular smooth muscle cell proliferation through slc38a2-mediated upregulation of glutamine uptake”的研究成果。本研究首次探索了乙醛脱氢酶2（aldh2）在冠脉介入术后再狭窄中的调控作用，揭示了aldh2可通过调控谷氨酰胺摄取参与血管损伤后再狭窄的新机制。陈玉国教授、徐峰教授为论文通讯作者，博士研究生侯德晖、助理研究员杨可慧为论文第一作者。山东大学为第一作者和通讯作者单位。
冠状动脉疾病（cad）是全球健康的头号“杀手”，经皮冠状动脉介入治疗（pci）是其主要治疗手段。pci术后的再狭窄是导致冠状动脉疾病患者长期预后不良的重要原因。得益于新一代药物洗脱支架的广泛应用，支架内再狭窄（isr）的发生率已显著降低。然而，每年仍有1%-2%接受pci治疗的患者面临isr的风险。在现有基础上，如何进一步降低isr发生率已成为重要目标。内膜增生是isr的核心病理过程，研究团队发现aldh2在内膜增生过程中发挥重要作用，是内膜增生治疗的重要靶点之一，并探究了其常见基因变异（通常称为“红脸基因”的aldh2 rs671，国人携带者高达30%-50%）导致内膜增生加重的机制，阐明了aldh2调控网络中的新环节，拓展了对其功能的认知。
研究团队发现aldh2在狭窄的人冠状动脉组织及损伤后血管内膜新生组织的平滑肌细胞（vsmcs）中显著下调。为明确其功能，通过构建aldh2平滑肌细胞条敲小鼠，建立2种经典内膜增生模型，发现aldh2基因敲除显著加剧内膜增生。而平滑肌细胞过表达adlh2可减轻内膜增生。随后，通过提取不同基因型aldh2血管平滑肌细胞，发现aldh2基因敲除显著促进平滑肌细胞增殖与迁移。
为阐明平滑肌细胞中aldh2调控内膜增生的机制，研究团队通过转录组学和代谢组学分析，发现aldh2敲除后，谷氨酰胺摄取通路显著富集，进一步通过筛选鉴定出谷氨酰胺转运体slc38a2是aldh2发挥功能的关键下游靶点。随后，研究团队探索了aldh2调控slc38a2在vsmcs增殖和内膜增生的机制，结合mrna-seq、转录因子预测等实验手段，发现aldh2基因敲除通过4-hne-atf4轴上调slc38a2表达，促进vsmcs增殖和迁移。进一步，研究团队通过aav介导的shslc38a2基因递送，显著抑制了aldh2基因敲除加重的血管内膜增生进展，展现出明显的保护效应。最后，鉴于aldh2 rs671变异在东亚人群的高突变率，我们研究了aldh2基因变异对内膜增生的影响，发现aldh2基因变异可加重内膜增生。
综上所述，本研究发现，在平滑肌细胞中aldh2基因变异可通过激活4-hne–atf4–slc38a2调控轴，增强谷氨酰胺摄取，从而加剧血管内膜增生。该发现不仅揭示了内膜增生的重要代谢调控机制，也为临床干预支架内再狭窄提供了新的潜在靶点。同时，本研究提示携带aldh2基因变异的东亚人群在血管介入治疗后可能更易发生再狭窄，也从机制层面为“aldh2基因变异可导致急性冠脉综合征患者预后不良”这一临床现象提供了可能的解释。
陈玉国/徐峰教授团队通过临床、基础与转化全链条研究来持续推进急诊医学领域研究。相关成果发表于lancet public health、lancet regional health、jama、jama cardiology、nature reviews cardiology、circulation、european heart journal、science advances、nature communications、cell reports medicine、resuscitation、critical care medicine、advanced materials、advanced science、中华医学杂志、中华急诊医学杂志等期刊，并获得国家自然基金杰出青年科学基金、国家重大科技专项、国家重点研发计划以及省重大科技创新工程等项目的有力支持。