近日，山东大学张哲教授团队在中科院1区top期刊science advances在线发表题为“lysosomal control of proteostasis and reproductive capacity by conserved lmd-3 protein in c.elegans”的研究论文。山东大学齐鲁第二医院博士后翟义乐、山东大学基础医学院博士研究生王田田为该论文的共同第一作者，山东大学基础医学院教授李文斐、张哲为共同通讯作者，山东大学为唯一作者单位。
年龄相关性生育力下降是亟待解决的健康难题，而细胞内蛋白稳态失衡是生殖细胞老化的核心驱动力，其关键分子机制仍是科研前沿的“黑箱”。该研究在线虫（c.elegans）中鉴定出一个保守的溶酶体定位蛋白lmd-3，发现它是调控蛋白稳态和生殖能力的关键因子。研究团队通过系统的机制研究揭示：lmd-3通过其保守的tldc结构域定位于溶酶体，并与质子泵v-型atp酶（v-atpase）以及卵黄蛋白前体vitellogenin相互作用。这种相互作用协同调控溶酶体功能和酸性，从而维持卵黄蛋白稳态，最终保障线虫的生殖健康。lmd-3功能缺失突变体表现出类似人类卵巢早衰（pof）的生殖力显著下降和细胞凋亡增加等缺陷。功能分析显示，补充维生素b12（甲钴胺）可显著减轻lmd-3突变体的氧化应激并恢复受损的溶酶体酸性，从而完全逆转其生育能力下降的缺陷。
综上，该研究首次揭示了lmd-3通过调控溶酶体功能和蛋白稳态来维持生殖健康的分子机制。同时，研究还与山东大学陈子江/秦莹莹/焦雪/娄红祥/董婷团队近期发表于nature aging的成果相互印证，共同确立了lmd-3/ncoa7家族蛋白通过v-atpase调控溶酶体/自噬功能，进而维持生殖细胞稳态的关键作用。这些发现为理解年龄相关生育力下降的机制以及开发潜在的治疗策略提供了新的理论基础和研究模型。