近日，山东大学孙金鹏教授、肖鹏教授与德国莱比锡大学ines liebscher教授合作，在nature reviews drug discovery发表题为the therapeutic potential of orphan adhesion g-protein-coupled receptors的重磅综述。这一综述的发表标志着agpcr已从“功能不明的孤儿受体”转变为“机制清晰、靶点明确、策略可行”的重要治疗领域。随着多类候选药物的持续推进，有望为神经发育畸形、自身免疫病、癌症等多种难治性疾病提供全新治疗方案。
该综述系统总结了三位研究者在黏附类g蛋白偶联受体领域的多项原创性成果，其中包括揭示拴系柄激活机制、力感受与激活机制、类固醇激素激活机制，鉴定出多种黏附类受体为类固醇激素的膜受体，如糖皮质激素受体gpr97、孕酮受体gpr126、青春激素dhea受体gpr64、孕烯醇酮受体gpr56、雄激素受体gpr133以及平衡觉膜受体lphn2。团队还阐明了黏附类受体在肿瘤、平衡系统、骨关节与肾脏系统中的生理与病理功能。
文章系统阐述了33种人类黏附类g蛋白偶联受体的四种核心激活机制，分析了受体突变及表达异常与多种疾病的关联，总结了相关动物模型的表型特征与内源性配体谱，并梳理了靶向黏附类g蛋白偶联受体的抗体、纳米抗体、合成肽配体及小分子化合物等候选药物的研发进展与应用前景，为靶向该类受体的药物开发提供了多维度的理论阐述、系统分析与方向指引。
黏附类g蛋白偶联受体（agpcr）是gpcr家族重要分支，作为关键分子开关，参与内分泌、脑发育、机械感知、血管生成、炎症等诸多生物体重要生理过程。同时其与多种疾病发生发展密切相关，临床数据显示，agpcrs的突变、表达异常与33种人类疾病直接相关，其中7种单基因疾病明确由特定agpcr基因突变导致。此外，agpcr还与癌症、抑郁症、类风湿关节炎等多种复杂疾病的发生发展密切相关，其独特的生理功能与疾病关联性使其成为极具潜力的药物研发靶点。
agpcr拥有区别于传统受体的独特结构与激活机制：核心含七次跨膜结构域、大型胞外n端及胞内c端，标志性gain结构域可经gps位点将其裂解为ntf和ctf片段。这类受体配体种类丰富，能感知小分子、胞外基质蛋白、机械力等，通过顺式和反式信号传导实现多样化激活，顺式由7tmd结合配体或n端感知信号触发，反式靠n端脱落或7tmd形成复合物调控。其信号转导方式多样，可与多种g蛋白偶联，还能招募β-arrestin、elmo1、dvl等适配蛋白，形成受体特异性和环境依赖性的信号网络。
内源性配体的系统鉴定是agpcr药物研发的关键突破。该综述明确其配体涵盖四大类：类固醇激素（如皮质醇、dhea）、细胞外基质蛋白（如胶原iv、层粘连蛋白-211）、膜蛋白配体（如cd55、整合素）及多肽片段（如stachel序列、tcap-1）。例如17α-羟基孕烯醇酮激活adgrg1/gpr56保护肝脏，孕酮通过 adgrg6/gpr126促进乳腺癌进展，cd55与adgre5/cd97相互作用调控多发性硬化炎症，这些为靶向药物设计提供了直接分子模板。
在靶向黏附类受体治疗策略方面，此综述重点梳理了当前三类核心靶向方案的进展：抗体与纳米抗体凭借高特异性识别agpcr的n端结构域发挥作用，如纳米抗体nb23-bi可增强dhea对adgrg2的激活效应，在dhea诱导的睾丸炎模型中展现出显著的协同抗炎效果；基于stachel序列的合成肽配体通过模拟内源性激动剂可有效激活受体下游信号，经结构优化后的vpm-p15肽段对adgrg2的激活效能提升超100倍；小分子化合物如合成雄激素受体gpr133激动剂ap503，可有效增加肌肉和骨骼力量，并消除了核受体ar导致的前列腺癌，心血管和脱发等副作用，有助于废用性肌肉萎缩等相关疾病的防治。
孙金鹏教授团队长期从事黏附类g蛋白偶联受体的相关研究，揭示了黏附类受体（agpcrs）是识别类固醇激素的gpcr亚家族（糖皮质激素膜受体，nature2021, 青春激素dhea膜受体nat chem biol 2022，孕酮膜受体pnas2022，孕烯醇酮膜受体cell metab. 2024， 雄激素膜受体cell. 2025）；阐释了黏附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（nature2022a，nature2022b，mol cell2024），发展了靶向黏附类受体的第一个别构纳米抗体nb23-bi（nat chem biol. 2025）；发现了听觉平衡感知受体lphn2，开辟听觉平衡研究新领域（cell res. 2025，cell rep. 2025）。孙金鹏还阐明了粘附类受体vlgr1在听觉中的信号转导和功能（j biol chem. 2014；advanced science, 2023）,gpr64在生殖中的功能（elife2018），以及gpr124在肾脏足细胞衰老过程中的重要作用（kidney international2025）。并受邀于2024年在墨西哥召开的黏附类受体大会并作整个大会的特邀报告（plenary talk）。