近日，齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室教授张梅与山东大学基础医学院戴珅副教授和刘凤鸣教授团队进行合作研究，发现了肺血管内皮细胞丝氨酸羟甲基转移酶2（shmt2）调控肺动脉高压血管重构的新机制，研究成果发表在国际心血管顶刊circulation(中科院1区top，if=41.3)，这是2026年齐鲁医院全国重点实验室在circulation发表的第四篇论文。同时，该实验室钟明教授、王志浩教授、张文程教授、张澄教授和杨建民教授等研究团队发现了成纤维细胞来源的ccn1调控糖尿病性心肌病（dcm）进程的分子通路、zfp36通过调控平滑肌细胞表型转换抑制腹主动脉瘤（aaa）的进展以及内皮细胞连接黏附分子样蛋白（jaml）在动脉粥样硬化（as）中的作用和机制，系列研究成果发表于autophagy（中科院1区top，if=18.6），research（中科院1区top，if=12.9）和cellular & molecular biology letters（中科院1区top，f=12.2）。
肺动脉高压是一类以肺血管持续收缩、重构和右心功能衰竭为主要特征的严重心肺血管疾病。尽管近年来肺动脉高压的靶向药物陆续问世，但这些药物对肺血管重构这一病理过程的干预作用有限。因此，探索肺血管重构的发病新机制和干预新靶点，是肺动脉高压领域的重要研究方向。针对这一科学问题，张梅教授团队与戴珅副教授、刘凤鸣教授团队开展了合作研究，发现一碳代谢关键酶丝氨酸羟甲基转移酶2（shmt2）在肺动脉高压患者及多种肺动脉高压动物模型的肺血管内皮细胞中显著上调，且肺动脉高压患者的肺组织内皮细胞shmt2表达水平与肺动脉压力呈正相关。机制研究发现，乏氧诱导因子hif-1α可结合shmt2启动子区域，促进其转录表达上调，从而导致肺动脉高压过程中内皮细胞的shmt2持续升高。通过在小鼠和大鼠体内特异性敲减内皮细胞shmt2，证明内皮细胞shmt2缺失可显著减轻肺动脉高压的病理表型。反之，在这些动物中特异性过表达内皮细胞shmt2则导致肺动脉高压表型加重，表明内皮细胞的shmt2异常升高促进了肺动脉高压的发生和发展。进一步的机制研究发现，shmt2一方面通过一碳代谢途径促进内皮细胞的过度增殖，另一方面可通过参与brisc去泛素化复合体抑制小gtp酶rhob的k63连接型泛素化修饰，从而阻止其经溶酶体途径降解，进而促进rhob蛋白稳定性和内皮细胞通透性升高。研究团队利用虚拟药物筛选，发现小分子药物namodenoson可有效抑制shmt2-brisc复合体结合。细胞实验显示，namodenoson可有效抑制shmt2与rhob的互作以及shmt2引起的内皮细胞通透性升高。然而，namodenoson并不影响shmt2蛋白表达及其介导的丝氨酸转化利用。在大鼠肺动脉高压模型中，namodenoson干预可显著降低肺动脉压力、减轻肺血管重构并改善右心功能。这些结果提示，靶向shmt2代谢酶的“非代谢作用”可能成为肺动脉高压干预的新思路。综上，本研究首次揭示了低氧刺激下内皮细胞的“hif-1α-shmt2 -rhob”信号轴促进肺血管内皮功能异常和血管重构的新机制。该研究不仅拓展了对代谢酶非代谢功能的认识，也为肺动脉高压治疗提供了新的理论依据和潜在药物靶点，而namodenoson的发现为肺动脉高压的药物研发提供了新的方向。该研究发表于circulation，山东大学齐鲁医院博士研究生王倩倩和田晶晶为该文的共同第一作者。张梅教授、戴珅副教授、刘凤鸣教授为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。
心肌纤维化是dcm的一个典型病理特征。在心肌纤维化发展过程中，过度活化的心肌成纤维细胞通过旁分泌信号对心肌细胞功能的调控起着关键作用。ccn1是一种参与细胞间通讯和心脏重构的细胞外基质蛋白，但ccn1在dcm发展过程中对心肌细胞的具体作用尚不明了。针对这一科学问题，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室钟明教授和山东大学齐鲁医院老年医学科王志浩教授团队开展了合作研究，发现在dcm小鼠模型和胰岛素抵抗细胞模型中，心肌组织和培养细胞中ccn1的表达水平显著上升，且主要来源于心肌成纤维细胞。蛋白质组学分析与共培养实验证实，ccn1可抑制心肌细胞的自噬过程。为了阐明cnn1在体内的作用和机制，研究团队构建了成纤维细胞特异性ccn1基因敲除小鼠并在这些小鼠中建立了dcm模型，发现ccn1缺失可改善心脏功能并恢复心肌细胞自噬活性。进一步研究发现，整合素αvβ1是心肌细胞中介导ccn1信号传导的关键受体。通过分子动力学模拟、免疫共沉淀、自噬流检测和磷酸化蛋白芯片等实验，证实ccn1通过其ct结构域与整合素αvβ1结合，并激活下游ptk2-mtor信号通路，进而抑制心肌细胞自噬。综上，本研究首次阐明了成纤维细胞来源的ccn1调控dcm进程的完整分子通路，为dcm的发病机制提供了新的见解，提示ccn1可作为延缓dcm发生和发展的潜在干预靶点。该研究发表于autophagy，山东大学齐鲁医院医师胡伯昂和副教授张雷为该文的共同第一作者，钟明教授、王志浩教授为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。
腹主动脉瘤（aaa）是一种好发于老年男性的大血管疾病，目前临床上尚无有效抑制aaa进展的药物，探索aaa的发病机制和寻找干预靶点是aaa研究的重要课题。针对这一科学问题，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室张文程教授团队首先分析了公共数据库中aaa患者的测序数据，发现zfp36表达改变最为显著。进一步实验证实，zfp36在正常血管中膜的平滑肌细胞中高表达，而在aaa组织的血管平滑肌细胞中显著下调，血管紧张素ii（angii）刺激可抑制其表达，提示zfp36缺失与aaa进展密切相关。为了明确zfp36的功能，研究团队构建了血管平滑肌细胞特异性zfp36敲除小鼠，发现敲除zfp36显著加速了angii诱导的aaa进展。转录组测序表明，zfp36敲除小鼠血管中平滑肌收缩表型及细胞外基质合成相关基因显著下调，而合成表型、炎症、凋亡及基质降解相关基因上调。在原代平滑肌细胞中敲低zfp36同样加速了angii诱导的表型转换，证实zfp36是维持平滑肌收缩表型的关键分子。机制研究发现，zfp36敲除显著影响炎症及干扰素相关通路，尤其导致gbp家族基因一致上调，其中gbp2变化最为显著。体内外实验证实，敲除zfp36可使平滑肌细胞中gbp2表达显著升高。mrna稳定性实验、rip实验及报告基因实验证明，zfp36可直接结合gbp2mrna的3'utr区域促进其降解，确认gbp2是zfp36的直接下游靶基因。在平滑肌细胞中敲低gbp2可逆转zfp36敲低导致的表型转换。进一步研究发现，gbp2过表达可降低tead1蛋白水平但不影响其mrna，免疫共沉淀证实gbp2与tead1存在结合，并通过溶酶体途径促进tead1降解。鉴于yap/tead是调控平滑肌细胞分化及表型转换的关键通路，该研究首次揭示了zfp36/gbp2/tead1信号轴在aaa中的保护作用。鉴于此前有研究证实地塞米松可促进zfp36表达，研究团队使用小剂量地塞米松处理平滑肌细胞，发现可显著上调zfp36表达。机制研究表明，地塞米松通过促进其经典受体nr3c1的核转位，增强nr3c1与zfp36启动子区域的结合，转录激活zfp36表达。敲低nr3c1则可消除地塞米松对zfp36的激活作用。在动物实验中，小剂量地塞米松可显著降低对照小鼠的aaa成瘤率，但对平滑肌细胞特异性zfp36敲除小鼠无效，充分证明地塞米松的保护作用是通过转录激活平滑肌细胞中zfp36表达实现的。综上，该研究首次阐明zfp36通过调控平滑肌细胞表型转换抑制aaa进展，揭示了zfp36/gbp2/tead1这一全新信号通路，并首次证实小剂量地塞米松可通过激活zfp36表达在aaa治疗中发挥保护作用。该研究发表于research，山东大学齐鲁医院吴智楠和医师吕翰林为该文的共同第一作者，张文程教授为该文的通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。
血管内皮功能异常是动脉粥样硬化（as）病变发生和发展的关键环节。连接黏附分子样蛋白（jaml）是一种i型跨膜蛋白，在细胞间黏附、炎症调节及免疫应答等过程中发挥重要作用。然而，jaml在血管内皮细胞中的具体功能及在as发生发展中的作用尚不明确。针对这一科学问题，山东大学齐鲁医院张澄教授（欧洲科学院院士）和杨建民教授团队进行了深入研究，发现人与小鼠as斑块内皮细胞中jaml表达显著降低。体外实验表明，炎症因子tnf-α可诱导内皮细胞jaml表达呈时间依赖性下降。为了阐明jaml在as中的作用，研究团队构建了内皮细胞特异性jaml敲除和过表达小鼠，并通过高脂饮食诱导as模型，证明内皮细胞jaml缺失可促进as进展，而过表达jaml则可抑制as进展。体外研究显示，过表达jaml可抑制tnf-α诱导的血管细胞黏附分子表达，进而减少单核细胞黏附。敲低jaml则具有相反的作用。在机制研究中，研究团队采用质谱分析与免疫共沉淀技术，首次鉴定出转录因子stat1为jaml的关键互作蛋白。jaml可直接结合stat1并促进stat1经泛素-蛋白酶体途径降解，从而抑制下游黏附分子的表达。进一步研究发现，jaml通过直接招募e3泛素连接酶trim25，形成jaml-trim25-stat1复合物，进而介导stat1的泛素化修饰与降解。综上，该研究首次揭示了内皮细胞jaml在as中的作用和机制，为as的内皮靶向抗炎治疗提供了重要线索。该研究发表于cellular & molecular biology letters，山东大学齐鲁医院博士研究生韩清梅和副教授薛飞为该文的共同第一作者，杨建民教授、张澄教授为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。