近日，山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰团队在中国科协与美国科学促进会合办期刊research（中国科学院一区，if=12.9）发表了题为“piezo1 impairs endothelial barrier and drives aortic aneurysm and dissection via stat3-dependent activation of the ccl2–ccr2 axis”的研究成果。该研究通过临床研究和体内外实验，发现了机械敏感性离子通道蛋白piezo1激活通过stat3依赖性激活ccl2–ccr2轴破坏内皮屏障功能，进而促进主动脉瘤/夹层（aad）的发生发展。陈玉国、徐峰为论文通讯作者，急诊科副研究员杨可慧为论文第一作者。山东大学为第一作者和最后通讯作者单位。
aad是一类发病急、预后凶险和病死率极高的疾病，是急诊科及相关专业长期以来面对的一个重要挑战，尽管临床技术不断进步，但寻找延缓aad进展和破裂的防治方法仍是当前国内外研究的重点和难点。内皮细胞作为血管组织的第一道屏障，首先感知血流等变化，及时将感受到的血流刺激传递到细胞内部，在aad形成中的作用逐渐被认识。piezo1则是哺乳动物中的首类机械敏感性阳离子通道家族成员，由2021年诺贝尔生理学或医学奖得主ardem patapoutian 发现。主动脉壁内皮细胞的piezo1作为机械敏感性离子通道蛋白，可感知血流动力学变化，将机械刺激转化为电/化学信号，对维持血管正常生理功能至关重要。然而，作为血管第一道屏障的内皮细胞，该类细胞表面的piezo1是否可通过感知血管中的异常血流及其剪切应力进而影响aad发生发展，一直以来尚未清楚。
研究团队首先通过单细胞mrna测序发现piezo1是aad模型小鼠内皮细胞中上调最为显著的机械敏感离子通道，且在人和小鼠aad组织内皮细胞中表达显著升高。通过构建腹主动脉缩窄联合血管紧张素ⅱ灌注的动物模型，进一步证实，异常血流动力学可诱导piezo1表达上调并增加aad发生率，而给予piezo1抑制剂则可显著降低aad发生。随后，团队构建了内皮细胞特异性piezo1条件敲除小鼠等基因编辑模型，并在该品系上开展aad模型实验，结果显示内皮piezo1缺失能够有效保护内皮屏障功能，并抑制aad的发生。机制研究则发现，内皮细胞piezo1异常激活通过stat3-ccl2-ccr2信号轴，招募循环单核/巨噬细胞跨内皮迁移，从而加剧免疫炎症反应，并促进aad发生发展。使用ccl2受体拮抗剂或在内皮细胞中特异性敲低stat3，均可保护内皮屏障功能，减少炎症细胞浸润，并抑制aad形成。
本研究以异常血流剪切应力与aad这一广受关注的临床发现为切入点，深入探讨了机械敏感离子通道piezo1在其中的作用，及其作为防治靶点的潜在意义。发现异常血流剪切应力可通过激活piezo1促进内皮屏障功能障碍和aad形成。该发现明确了piezo1是连接血流机械感知、内皮屏障障碍和免疫炎症浸润的关键枢纽，揭示了piezo1及其下游的ccl2/ccr2-stat3轴在延缓aad进展中的重要作用。
陈玉国/徐峰团队长期聚焦严重危害人民生命健康、我国重点防治的重大疾病——急危重心血管疾病的精准防治这一方向。在临床实践中，团队紧扣重大疾病防治过程中的痛点与难点问题，依托基础研究和转化医学手段持续开展系统性研究，形成了临床发现—机制解析—转化应用的完整研究链条。相关成果发表于lancet public health、lancet regional health、jama、jama cardiology、nature reviews cardiology、circulation、european heart journal、journal of the american college of cardiology、nature communications、science advances、cell reports medicine、resuscitation、critical care medicine、advanced materials、《中华医学杂志》《中华急诊医学杂志》等国内外权威期刊，并获得国家杰出青年科学基金、国家重大科技专项、国家重点研发计划以及省级重大科技创新工程等项目的支持。